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  • 성과유형
  • 기타(노하우 등)

  • 성과연구단계 TRL3 : 기능 및 개념 검증
    1. TRL1
    2. TRL2
    3. TRL3
    4. TRL4
    5. TRL5
    6. TRL6
    7. TRL7
    8. TRL8
    9. TRL9
  • 신약연구단계 신약TRL3 : 타겟/후보물지의 identification과 예비 후보 물질의 characterization
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  • 성과근거자료 현황
  • 논문(2건)  특허(1건)

  • 성과키워드
  • 유방암줄기세포  유선줄기세포  세포신호전달  기저세포유형유방암  Basal-TypeBreastCancer(Blbc)  MammaryStemCell(Masc)  CellSignaling  Srf  Il6  Yap 

  • 성과내용
  • ● YAP 유전자가 유선 줄기세포 및 유방암 줄기세포 자기재생 및 줄기능 유지에 중요함을 규명함
    ● 유선줄기세포 형질 유지에 중요한 유전자인 IL6가 YAP-SRF 전사조절인자 복합체의 새로운 타겟임을 밝힘
    ● 실제 유방암 중 기저세포 유형의 유방암 환자 샘플에서 SRF, YAP/TAZ, IL6의 발현이 함께 증가해있음을 확인함
    ● 이러한 내용을 2015년 Nature Communications 저널에 논문 게재함
    ● 이 내용을 바탕으로 2016년 국내 특허 출원

  • 기존 지식/기술 대비 성과의 차별성 3 : 세계최초 구현(Frontier)
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  • ● 줄기세포의 분열 및 분화는 생체조절에 있어 매우 중요한 현상인 만큼 시공간적으로 세밀하게 조절된다. Hippo 신호전달회로의 하위 전사조절인자인 YAP은 성체 줄기세포의 자기재생에 필요하다고는 알려져 있었으나, 정확히 어떤 타겟 유전자를 조절함으로써 이러한 성질을 부여할 수 있는가는 명확하게 밝혀지지 않았다. 본 연구는 YAP이 유선 줄기세포 및 유선암 줄기세포의 성질을 유지하는데 필수적이며, 특히 IL6 라는 싸이토카인의 전사를 조절함으로써 이루어진다는 것을 증명하였다.
    ● 기존 연구에서는 YAP이 활성화되면 핵 내에서 전사인자인 TEAD 단백질과 함께 복합체를 이루어 타겟 유전자의 전사를 조절한다고 한다고 알려졌다. 그러나 본 연구에서 YAP이 전사인자 SRF와 함께 복합체를 이룰 수 있고, IL6를 비롯한 유선줄기세포 증식에 필요한 유전자 전사를 조절한다는 것을 처음으로 규명하였다.
    ● 실제로 분화된 유방세포들에 비해 유선줄기세포 혹은 유방암에서 YAP, SRF, IL6의 발현이 모두 증가해있었으며, 이러한 인자들이 결손된 상황에서는 줄기세포 성질이 급격히 억제됨을 확인하였다. 본 연구내용은 2016년 Cell Cycle 지에도 리뷰형태로 요약된 바 있다.

  • 성과의 혜택 4 : 수요자의 이목을 끌만한 차별적인 혜택의 향상(Extreme)0
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  • ● 본 연구단이 밝힌 YAP의 유선 줄기세포 및 유선암 줄기세포에서의 기능은 유방암 치료제 개발에 중요한 밑거름이 될 수 있다. 유방암은 국내외 적으로 발병률이 높은 암으로 내강세포 유형, 기저세포 유형 그리고 HER2 단백질 발현 유형으로 나뉜다. HER2에 대한 항체를 이용한 타겟 치료제는 사용되고 있지만, 그 외에는 마땅한 타겟 치료제를 사용하지 못하고 있다. 특히, HER2와 상관없는 기저세포 유형의 유방암은 공격성이 높다고 알려져 있으나, 특별한 치료제가 개발되지 않은 상황이다. 본 연구진이 발견한 YAP-SRF-IL6 축은 기저세포 유형의 암 및 예후가 좋지 않은 환자 암 샘플에서 이 유전자들이 활성화 되어 있음이 확인되었다. 또한, 유전자의 발현을 낮추었을 때, 유방암세포가 정상적으로 분열하지 못하는 것을 이종이식을 통해 증명하였기 때문에, YAP-SRF-IL6 유전자에 대한 활성억제제는 새로운 유방암 치료제로 사용 될 수 있다.
    ● SRF는 세포 성장 자극에 반응하는 매우 중요한 인자로써 세포주기 및 성장 촉진 인자들을 조절하는 전사인자이다. 현재까지는 SRF 단백질의 활성은 MAPK 신호전달 회로를 비롯한 다양한 신호전달 회로에 의하여 조절된다고 알려져 있었으나, Hippo 신호전달 회로와의 연관성은 밝혀진 바가 없었다. 본 연구진은 초파리에서부터 포유류까지 발생과 조직 항상성 유지에 중요한 역할을 하는 Hippo 신호전달 회로의 작용자 YAP/TAZ가 직접적으로 SRF와 복합체를 이루어 기능할 수 있다는 것을 밝힘으로써 Hippo 신호전달 회로 및 SRF 연구 분야의 지평을 넓히고 있다.

  • 성과의 혁신성 4 : 새로운 원리에 기반한 차세대 지식의 발견/발명(New generation, 0.24%)
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  • 필요 추가 연구 심화기초연구  
  • ● 본 연구는 YAP-SRF-IL6 의 자세한 분자적 기전을 규명하기 위하여 생체 외 유선줄기세포 배양법을 이용하여 줄기세포성질을 재현해보았으나, 실질적으로 생체 내에서도 YAP-SRF-IL6 축이 유선줄기세포 조절을 하는지 확인할 필요가 있다.
    ● 물리적신호전달 (mechanotransduction) 은 세포신호전달 분야에서 각광받고 있는 상위신호이다.
    물리적 자극은 결국 F-actin 형성 및 분해에 따른 RhoA의 활성으로 하위신호들이 연계된다.
    Hippo 신호체계가 이러한 외부 물리적신호에 의해 조절됨이 밝혀지고, 중요성이 부각되고 있으나 이것이 RhoA를 통한 것인지는 아직 규명되지 않았다.
    SRF는 MRTF라는 전사조절인자와 복합체를 이루며, MRTF는 직접적으로 actin을 감지하여 붙을 수 있는 아미노산 잔기를 가지고 있다.
    따라서 물리적 자극에 의해 YAP, TEAD, MRTF, SRF 이 네 가지 단백질이 어떻게 협력하는지 또한 줄기세포 자기재생, 분화 및 유선암 줄기세포 성격 유지에 기능하는지에 대한 기전을 밝히는 것이 중요한 과제로 남아있다.
    추가 연구 예시(안)
    제안연구과제명 물리적 자극으로 인한 YAP-TEAD 및 SRF-MRTF 복합체간의 상호작용 연구
    제안연구내용 ● YAP, SRF 유전자 조작 마우스 모델을 이용한 생체 내 유선줄기세포에서의 기능 검증
    ● MRTF가 YAP-TEAD 활성에 관여하는지에 대한 여부 확인
    ● YAP-MRTF 복합체가 결성되는지 확인
    ● 액틴 구조를 손상시키는 약물을 처리하였을 때, YAP/TEAD, SRF-MRTF 복합체의 유기적 변화 관찰
    예상연구기간/예산 24 개월 / 100 백만원
  • 필요 후속 조치 후속조치 불필요
  • 성과 평가 등급 1 1등급
  • 본 연구를 통해 이미 알려진 Yap downstream regluator인 TEAD이외에 새로은 downstream pathway인 SRF-IL6 pathway를 새로히 밝혀 이 분야의 새로운 장을 연의 최우수 업적이라 생각함

  • 성과분야분류
  • 성과분야분류
    한국표준산업분류  : 전문, 과학 및 기술 서비스업 >그외 미분류 전문, 과학 및 기술 서비스업 >그외 미분류 전문, 과학 및 기술 서비스업 >그외 미분류 전문, 과학 및 기술 서비스업 >그외 미분류 전문, 과학 및 기술 서비스업 
    과학기술표준분류  : 생명과학 >분자세포생물학 >신호전달 
    과학기술표준분류  : 생명과학 >분자세포생물학 >유전자 발현조절 
    활용분야분류  : 보건의료/생명과학 > 질병진단  
  • 해당 연구분야 추천 전문가 
  • 박현우(연세대학교) 고상석(동아대학교) 구자승(연세대학교)

  • 성과근거자료
  • 관련성과자료
    번호 성과유형 제목 저자 연도 첨부파일
    1 The SRF-YAP-IL6 axis promotes breast cancer stemness 김택훈 2016
    2 A basal-like breast cancer-specific role for SRF-IL6 in... Tackhoon Kim 2015
    3 YA********************************* 한국과학기술원 2016 원문보기
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