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  • 성과연구단계 TRL3 : 기능 및 개념 검증
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  • 신약연구단계 신약TRL3 : 타겟/후보물지의 identification과 예비 후보 물질의 characterization
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  • 성과근거자료 현황
  • 논문(2건)

  • 성과키워드
  • 물리적자극  히포신호전달회로  암전이  세포주기  Mechanotransduction  Yap  Mrtf  Skp2  CellCycle  Metastasis 

  • 성과내용
  • ● MRTF (Myocardin Related Transcription Factor)를 과발현 시키면 TEAD-YAP의 활성도 reporter luciferase가 증가하고, MRTF 및 YAP의 과발현 세포에서 분석된 RNA sequencing 결과의 Gene set enrichment analysis (GSEA)에서도 서로 비슷한 발현 양상이 보임을 확인.

    ● 물리적 자극이 세포에게 주어졌을 때 MRTF와 YAP이 핵 안에 들어가고, 이 둘이 TEAD, NcoA3와 함께 복합체를 이루어 YAP 타겟유전자에 대한 전사활동을 극대화시킴을 규명.

    ● MRTF가 TEAD-YAP을 활성화시키는 기전에 있어서, 본 연구진은 MRTF의 PPXY motif와 YAP의 WW domain이 결합함을 확인.

    ● MRTF-YAP-NcoA3 복합체에 의한 타겟유전자 발현증가가 암전이를 촉진 시킬 수 있음을 규명.
    ● 세포에 물리적 자극이 주어졌을 때 세포주기 조절자인 SKP2의 전사가 조절됨을 확인.

    ● 물리적 자극에 반응한 YAP이 TEAD와 함께 핵 안에서 SKP2의 전사를 직접 조절함을 규명.

    ● YAP에 의한 SKP2 조절이 YAP에 의한 세포분열 및 발암기능에 주요함을 3D 세포배양 시스템을 이용해 규명.

    ● YAP-SKP2 회로가 인간과 달리, 마우스 종에는 보존되어 있지 않음을 확인

    ● 이 연구 내용을 각각 2017년 1월과 7월 EMBO J. 저널에 논문 게재함

  • 기존 지식/기술 대비 성과의 차별성 2 : 선진 연구와 경쟁(Advanced)
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  • ● 발생과정이나 발암과정에서 관찰되는 조직의 딱딱해짐, 휘어짐 등과 같은 물리적 자극이 공동 전사인자인 YAP을 조절하고, 이것이 세포분열 촉진이나 상피간엽이행(암전이)과 같은 생리학적 변화를 유도함은 학계에서 꾸준히 보고되어 왔다. 하지만 이러한 자극에 의해 핵 안으로 들어간 YAP이 어떠한 인자와 함께, 어떠한 하위 유전자를 조절하여 그러한 기능을 나타내는 지는 잘 알려져 있지 않았다.
    ● 본 연구단이 2017년 1월에 발표한 논문은 물리적 자극에 의해 조절되는 것으로 알려진 두 개의 대표적 단백질인 YAP과 MRTF가 실제 동일 자극에 의해 핵 안으로 들어갔을 때 스테로이드 수용체 전사인자인 NCOA3와 함께 복합체를 이룸을 처음으로 보고 하였다. 이는 기존에 독립된 회로인지 혹은 서로간의 교섭이 있는지 몰랐던 두 신호회로의 상호작용에 대한 새로운 시각을 제시했다. 또한 MRTF는 YAP-TEAD와 함께 전사활성을 극대화 하는 데 중요함을 밝혔고, 이 회로가 YAP에 의한 암전이에 필수적임을 처음으로 규명하였다.

    ● 기존에 ECM과의 부착이 SKP2의 전사 조절에 주요하다는 보고는 있었으나, ECM의 부착 여부 자체가 주요한지 혹은 ECM에서 떨어졌을 때 함께 유발되는 세포내 actin cytoskeleton 변화와 같은 물리적 자극 자체가 SKP2의 전사에 주요한지는 구분되어 연구되지 않았었다. 본 연구단은 다양한 물리적 자극 자체가 SKP2의 전사를 조절할 수 있음을 다양한 방식으로 새롭게 규명하였다.

    ● YAP이 비활성화되면 세포가 세포주기를 벗어나 G0상태로 들어가는 데, 이 과정에 관여하는 하위 유전자는 기존에 잘 알려져 있지 않았었다. 본 연구단은 YAP이 억제되었을 때, SKP2의 양이 감소하고 반대로 그것의 기질인 p21, p27이 세포내에서 증가함을 확인하였다. 그리고 이때 p21, p27을 동시에 억제하거나 혹은 SKP2의 양을 회복 시켜주었을 경우 다시 세포주기가 정상적으로 돌아가는 것을 확인함으로써 SKP2-p21/p27 축이 YAP에 의한 세포주기 조절에 매우 필수적임을 규명하였다.

    ● SKP2는 여러 암조직에서 과발현 되어 있는 발암유전자로 알려져 있었고, 그 원인에 대해서는 주로 26S protoeosome에 의한 단백질 수준의 분쇄(degradation)가 대표적 이유로 자리 잡고 있었다. 하지만 실제 암환자에서 SKP2가 mRNA 수준에서 증가해있는 경우가 많이 관찰되었고, 이에 대한 원인 분석은 잘 되어 있지 않았다. 본 연구단은 또 다른 발암 유전자인 YAP이 SKP2의 전사를 촉진 시킬 수 있음을 보였고, 이를 실제 유방암 환자를 대상으로 한 분석에서 SKP2와 YAP의 발현이 양의 상관관계가 있는 것과도 관련 있음을 관련 근거로 처음으로 제시하였다.

    최근 EMBO J. News & Views 코너에는 상기한 본 연구단 (Lim laboratory)의 두 연구의 중요성이 인정받아 함께 소개되었다 (A forceful connection: mechanoregulation of oncogenic YAP).

  • 성과의 혜택 4 : 수요자의 이목을 끌만한 차별적인 혜택의 향상(Extreme)0
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  • ● 암의 발병과 전이라는 현상이 세포 내 생화학적 자극뿐만 아니라, 물리적 자극의 비정상적 변화에 의해서도 영향을 받을 수 있음이 최근 학계에서 주목 받고 있다. 따라서 대표적 발암 유전자인 YAP이 물리적 자극에 따라 세포 내에서 생리학적 변화를 유도하는 하위 수준의 분자적 기전을 찾은 본 연구단의 최근 연구결과는 YAP에 의해 유도되는 혹은 조직의 물리적 변성에 의해 촉진되는 암화를 억제하는 치료제 개발에 매우 기초적 연구 기반을 제시할 것으로 보인다.

    ● 실제 SKP2의 경우는 최근 small molecule inhibitor가 스크리닝을 통해 발굴되었는데, 이는 YAP 의존적 암을 치료하는 데 있어 SKP2 억제제의 사용가능성을 설명하는 기초적 배경지식이 될 수 있다.

  • 성과의 혁신성 4 : 새로운 원리에 기반한 차세대 지식의 발견/발명(New generation, 0.24%)
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  • 필요 추가 연구 심화기초연구  
  • ● 본 연구단은 사람 세포, 조직에서 관찰되는 YAP에 의한 SKP2 조절이 특수하게 마우스 종에서는 보존되어 있지 않음을 확인하고 이를 학계에 보고 하였다.
    ● 사람에서는 YAP이 과활성된 경우 암전이도 흔히 관찰되지만 마우스의 경우 Yap을 과활성화된 조건을 만든 모델에서 상당한 암조직이 만들어져도 좀처럼 암전이 현상은 관찰되지 않는다.
    그리고 마우스는 인간의 암을 연구하기 위한 모델 동물로 사용되고 있지만 여기에서 암전이를 이해하기 위한 새로운 마우스 모델은 아직 많지 않다.
    따라서 본 연구단은 이러한 특징이 마우스에서는 Yap에 의한 Skp2 조절이 진화적으로 다른 방식으로 나눠지면서 인간과는 다르게 마우스에서는 암전이에 매우 높은 저항성을 가지게 된 것은 아닌가 하는 가설을 가지게 되었다.
    ● 이를 기반으로 추가 연구를 진해하기 위한 지속적 지원이 필요하다.
    추가 연구 예시(안)
    제안연구과제명 사람의 Skp2 유전체 프로모터를 모사한 생쥐 모델을 이용한 암전이 모델
    제안연구내용 ● 인간의 Skp2 promoter를 가진 마우스 모델을 CRISPR/Cas9 Knock In system을 사용하여 제작.

    ● 위 KI 마우스에서 간 특이적 Lats1/2 dKO을 유도하여 YAP을 과활성시켰을 때 정상적인 mouse Skp2 promoter를 가진 마우스와 비교, 암 전이가 유도 되는지, 혹은 얼마나 빨리 되는지 판단.

    ● Last1/2 dKO인 정상적 Skp2 promoter를 가진 마우스에 SKP2를 AAV 시스템을 사용하여 간 특이적으로 SKP2의 양을 늘려주었을 때 비슷한 결과가 충분조건으로 관찰되는 지 확인.
    예상연구기간/예산 24 개월 / 150 백만원
  • 필요 후속 조치 후속조치 불필요
  • 성과 평가 등급 1 1등급
  • 본 대표 논문은 다양한 물리적 자극 자체가 SKP2의 전사를 조절할 수 있음을 다양한 방식으로 새롭게 규명하였다는 데에 의미가 있는 것으로 Hippo sigaling의 세포분화와 역분화 과정에 관여하여 다양한 cross talk의 역할을 보여준다.

  • 성과분야분류
  • 성과분야분류
    한국표준산업분류  : 전문, 과학 및 기술 서비스업 >기타 전문, 과학 및 기술 서비스업 >그외 기타 전문, 과학 및 기술 서비스업 >그외 기타 전문, 과학 및 기술 서비스업 >그외 기타 분류안된 전문, 과학 및 기술 서비스업 
    과학기술표준분류  : 생명과학 >분자세포생물학 >신호전달 
    과학기술표준분류  : 생명과학 >분자세포생물학 >유전자 발현조절 
    활용분야분류  : 보건의료/생명과학 > 질병진단  
  • 해당 연구분야 추천 전문가 
  • 박현우(연세대학교) 모정순(아주대학교) 배석철(충북대학교)

  • 성과근거자료
  • 관련성과자료
    번호 성과유형 제목 저자 연도 첨부파일
    1 Mechanical cue-induced YAP instructs Skp2-dependent cel... Wonyul Jang 2017
    2 MRTF potentiates TEAD-YAP transcriptional activity caus... Kim, Tackhoon 2017
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