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  • 성과명 
  • 광열 광역학 치료를 위한 새로운 기능성 유기소재와 질병진단에 활용할 수 있는 분자인식 형광프로브의 개발

  • 출처 연구과제
  • 다차원 유기소재 연구

  • 성과 연구자
  • 윤주영(이화여자대학교)

  • 성과연구년도
  • 2018

  • 성과유형
  • 소재/물질

  • 성과연구단계 TRL3 : 기능 및 개념 검증
    1. TRL1
    2. TRL2
    3. TRL3
    4. TRL4
    5. TRL5
    6. TRL6
    7. TRL7
    8. TRL8
    9. TRL9
  • 신약연구단계 신약TRL3 : 타겟/후보물지의 identification과 예비 후보 물질의 characterization
    1. TRL1
    2. TRL2
    3. TRL3
    4. TRL4
    5. TRL5
    6. TRL6
    7. TRL7
    8. TRL8
    9. TRL9
  • 성과근거자료 현황
  • 논문(7건)

  • 성과키워드
  • 분자인식  형광화학센서  광치료및광열치료  유기기능소재  질병진단  신경가스  활성산소종  프탈로사이아닌  테라노스틱  MolecularRecognition  FluorescentChemosensor  PhotodynamicAndPhotothermalTherapy  OrganicFunctionalMaterials  Diagonosis  NerveGas  ReactiveOxygenSpecies  Phthalocyanines  Theranostics 

  • 성과내용
  • 본 연구단이 개발한 아연-프탈로사이아닌 분자는 자기조립 되었다가 암 조직에서 해체되면서 Photothermal(PT, 광열) 효과와 Photoacoustic(PA, 광음향) 효과뿐만 아니라 PDT 효과까지 나타내는 다기능 암치료 물질이다. 암조직 주변에서 나노 구조가 해체된 이 물질은 특정 파장의 레이저를 조사했을 때 활성 산소종을 내보내며 세포 살상 능력을 보여 효과적인 암치료 결과를 나타냈다. 또한 광역학 치료가 가능한 광감제 PcS와 항암제 mitoxantrone (MA)을 결합시켜 균일한 나노물질 PcS-MA를 개발하였다. 이 물질은 나노 구조가 아닌 PcS에 비해 종양조직에서 더 긴 시간 머무르며 지속적으로 PcS를 내보낸다. 광열 치료와 광역학 치료가 동시에 가능한 PcS-MA는 광열효과에 의한 종양 내 산소공급 촉진으로 광역학 치료 효과를 더 높일 수 있었다. 결과적으로 종양 보유 쥐 실험에서 뛰어난 치료 효과를 확인하여 광역학 치료와 광열치료의 시너지 효과를 통한 개선된 치료의 가능성을 제시하였다.

    생체 내 과량의 차아염소산 (Hypochlorous acid, HOCl)은 많은 질병을 일으킬 수 있으므로 체내 HOCl을 검출하는 것은 중요한 과제이다. 본 연구에서는 rhodamine 유도체 R19S를 합성하여 살아있는 세포 에서 HOCl 선택적인 생체 내 모니터링이 가능함을 확인하였으며 초파리와 쥐에서의 HOCl bioimaging에도 성공하였다. 또한 기존에 발표된 적 없는 새로운 매커니즘을 가진 HOCl 프로브를 개발하였는데, 이 프로브는 HOCl과 반응하여 녹색 영역(477 nm)의 형광 방출이 줄고 청색 (374 nm)영역에서의 형광 방출이 증가한다. 이러한 특징적 형광반응은 HOCl 농도를 정량적으로 감지할 수 있게 하여 세포 및 쥐의 해마조직에서 HOCl의 농도 변화를 시각화 하는 것이 가능했다.

    우리는 여러 생리적 질환과 관련되어 있는 세포 내 GSH의 농도를 가역적으로 모니터링 할 수 있는 형광 프로브 QG-1을 발표하였다. 과량의 NEM으로 GSH가 억제된 세포에 다양한 농도의 GSH를 처리하고 QG-1을 이용하여 이미징 한 결과 정량적 반응을 증명하는 선형의 검량선을 얻을 수 있었다. 이 검량선을 이용하여 계산된 GSH의 양은 세포 내 실제 GSH농도와 일치하여 QG-1이 체내 GSH 농도를 검출하는 뛰어난 프로브임이 증명되었다. 본 연구단에서 개발한 또 다른 프로브인 6-methoxynaphthalene-2,3-dicarbaldehyde(MNDA)로는 패혈증 환자의 혈장에서 GSH 수치의 변화를 탐지할 수 있는지 조사했다. 흥미롭게도 프로브의 형광 강도는 건강한 대조군에 비해 패혈증 환자에서 감소했으며, 이러한 성질을 이용하여 세 그룹(건강한 대조군, 28일 생존자 및 28일 비생존자)의 패혈증 환자에서 GSH 농도의 차이를 확인하는 데에 성공하였다.

    포스젠 가스는 유독 가스임에도 불구하고 신경작용제 가스에 비해 검출을 위한 형광 화학센서 연구가 미비하다. 본 연구에서는 포스젠 가스와 반응 후 노란색에서 보라색으로 색 변화를 보이고 적색 형광이 증가하며, 또다른 유사신경 작용제인 diethyl chlorophosphate (DCP)를 첨가하였을 때에는 초록색 형광을 나타내는 프로브를 성공적으로 개발하고 발표하였다.

  • 기존 지식/기술 대비 성과의 차별성 2 : 선진 연구와 경쟁(Advanced)
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  • 광역학 치료(Photodynamic Therapy, PDT)은 암 치료를 위한 유망한 접근법이지만 PDT 치료를 받는 동안 환자들은 햇빛이나 심지어 실내조명에 노출되는 것을 비교적 오랜 기간 동안 피해야한다. 그렇지 않은 경우 활성화되어있는 감광제(Photosensitizer, PS)가 피부, 눈 및 기타 정상 조직에 유해한 감광효과를 일으킨다. 이러한 단점을 극복하기 위한 하나의 전략은 평소에는 "꺼진" 상태이다가 특정 자극에 의해 목표 부위에서 "켜지는" 활성화 감광제를 사용하는 것이다. 현존하는 접근법의 대부분은 복잡한 나노 캐리어 시스템을 기반으로 하며, 일반적으로 나노구조 및 안정화를 위한 추가 재료를 필요로 한다.
    본 연구에서 개발한 다기능 아연-프탈로사이아닌은 자기조립과 분해로 활성이 조절되는 단일 유기분자 기반의 “one-for-all” 물질이다. 최초로 개발된 이러한 나노구조는 여러 장점을 가지고 있는데, 첫째로 기존의 theranostic 요법과 다르게 단일 물질로 구성되어 복잡한 과정이나 추가물질 없이 자기조립 할 수 있다. 두 번째로, 암 조직에서 과발현되는 특정 단백질에 의해 나노구조가 분해되며 형광이 발생하기 때문에 정상 조직을 손상시키는 부작용이 적은 광역학 치료가 가능하다. 또한, 이 시스템은 다른 바이오마커 타겟팅 그룹으로 교체하기 쉬운 디자인을 갖고 있어 향후 추가적인 연구 진전이 기대된다.
    본 연구단이 개발한 또다른 감광제인 초분자 나노물질 PcS-MA는 추가 재료 없이 항암제인 mitoxantrone (MA)와 프탈로시아닌 광감광제 (PcS)를 직접 결합시켜 만든 균일한 초분자 나노물질이다. 광역학 치료가 진행되는 동안 감광제가 매개하는 산소 소비는 종양 저산소증을 더욱 증대시켜 산소 의존적 메카니즘을 통해 작동하는 광역학 치료 과정을 심각하게 저해한다. 본 연구에서는 저산소 상태에서 활성화되는 약물을 이용하여 광역학 치료의 단점을 개선하는 새로운 전략을 제안하였다.

    여러 그룹에서 발표된 활성산소종에 선택적인 형광 프로브들은 아릴보론산과 그 에스터가 차아염소산의 친핵반응을 통해 보로노-다킨 산화되는 성질을 이용한다. 이와 달리 본 연구에서는 NHC 보레인이 차아염소산 또는 테트라부틸차아염소산에 의해 친전자성 산화가 되어 산화성 가수분해가 일어나는 기작을 바탕으로 하는 새로운 매커니즘을 가진 프로브를 최초로 발표하였다.

    GSH의 비정상적인 수치는 패혈증, 간 손상, 암, AIDS, 골다공증, 알츠하이머 병, 심장, 염증성 장 및 심혈관 질환과 같은 많은 질병과 관련이 있기 때문에 현재까지 많은 연구단이 GSH 검출 프로브를 발표해왔다. 그러나 셀 내에 존재하는 GSH의 농도는 1mM에서 10mM까지로 높으며 이것을 가역적으로 모니터링 할 수 있는 이상적인 해리 상수를 가진 형광 프로브의 개발은 부족한 상황이다. 본 연구에서 발표한 QG-1은 GSH와 가역적으로 반응 가능한 형광 프로브이며, 가역적인 GSH 형광 프로브는 현재 전 세계적으로 네 그룹 정도에서만 발표가 되고 있다. 더하여 본 연구에서 개발 된 프로브를 이용한 데이터는 패혈증 환자의 사망 진단과 예측에 대한 임상적 의의를 나타내어 이러한 결과가 향후 의료 진단 기술의 유망한 방향을 제시할 것으로 예상된다.

    포스젠 가스는 유독 가스임에도 신경작용제 가스에 비해 형광화학센서 연구가 상대적으로 미비하다. 기존의 연구들에서는 대부분 아민 그룹을 이용하여 photo-induced electron transfer 메커니즘으로 형광을 소광시키고 포스젠 혹은 신경 작용제 가스와 반응 시 형광을 증가시키는 방법을 사용하였으나, 본 연구에서는 o-phenylenediamine (OPD) 그룹을 이용하여 포스젠 가스를 검출하였다. OPD 그룹은 포스젠 가스와 반응하였을 때는 urea 오각형 고리 화합물이 생성되고 유사신경작용제인 diethyl chlorophosphate (DCP)와는 하나의 아민 그룹과의 반응 생성물이 얻어진다. 본 연구에서는 한 가지 프로브로 두 가지 가스를 색변화 및 형광 변화를 통해 검출할 수 있는 새로운 방법론을 제시하고 있다. 이 연구는 두 가지 작용제를 두 가지 서로 다른 메커니즘을 통해 색변화 및 형광 변화로 구별할 수 있는 첫 번째 연구로 그 중요성을 인정받아 Angew. Chem. Int. Ed. 에 VIP로 선정되었다.

  • 성과의 혜택 2 : 어느 정도의 혜택의 향상(Incremental)0
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  • 광역학 치료(Photodynamic Therapy, PDT)는 암 치료를 위한 유망한 접근법이지만 PDT 치료를 받는 동안 환자들은 활성화되어있는 감광제가 정상 조직에 유해한 효과를 일으키지 않도록 햇빛이나 심지어 실내조명에 노출되는 것을 비교적 오랜 기간 동안 피해야한다. 또한 PDT가 진행되는 동안 PS가 매개하는 산소 소비는 종양 저산소증을 더욱 증대시켜 산소 의존적 메카니즘을 통해 작동하는 PDT 치료 과정을 심각하게 저해한다. 본 연구에서 개발된 활성화 감광제들은 정상조직에 비해 암조직에서 높은 활성을 보여 기존 감광제보다 부작용을 줄였을 뿐만 아니라 광열효과와 저산소 환경 활성화 약물을 광역학 치료와 조합하여 시너지 효과를 이끌어냄으로써 광역학 치료 과정의 단점도 개선하였다. 이 감광제들은 앞으로 광역학 암치료 분야에 적용될 수 있을 것으로 기대하며 이 분야 연구의 새로운 방향을 제시할 것으로 기대한다.

    활성 산소종 연구결과는 살아있는 초파리의 박테리아에 감염된 장 내에서 R19S가 DUOX 효소를 통해 HOCl을 검출할 수 있음을 공초점 레이저 주사 현미경을 이용하여 관찰하였고 감염된 쥐의 백혈구 성분에서도 HOCl을 검출을 확인하여 앞으로 패혈증 진단 등에 응용이 가능할 것으로 기대한다.

    세포 내에서 가장 풍부한 비단백질 싸이올인 글루타티온(GSH)은 환원된 싸이올 형태(GSH)와 산화된 형태인 다이설파이드(GSSG)의 평형을 통해 세포 내 산화-환원 항상성을 유지하는 데 있어 복합적인 역할을 한다. 비정상적인 GSH의 농도는 성장, 신진대사, 스트레스 반응, 면역 반응 및 암 방사선 요법 및 화학 요법에 대한 예기치 않은 내성 등을 포함하는 세포 기능과 관련이 있다. 따라서, 세포 환경에서 GSH의 변화를 모니터링하는 적절한 방법의 개발은 GSH와 관련된 병리-생리학적 현상에 대한 깊은 이해를 돕기 위한 연구에서 아주 중요한 연구 과제이다. 본 연구에서 개발된 GSH 검출 프로브는 살아있는 세포에서 GSH를 검출할 수 있을 뿐만 아니라 패혈증 환자의 사망 진단과 예측에 대한 임상적 의의를 나타내어 이러한 결과가 향후 의료 진단 기술의 유망한 방향을 제시할 것으로 예상된다.

    유독 가스 검출 관련 연구로 개발한 유독 가스 및 신경작용제 가스를 선택적으로 검출할 수 있는 색변환 센서 및 형광 센서들은 앞으로 산업현장 및 공공시설 유독 가스 검출 센서나 실제 화학무기들을 감지할 수 있는 센서로 활용 될 수 있을 것으로 기대한다.

  • 성과의 혁신성 2 : 기존 지식을 개선하는 발견/발명(Minor improvement 27.1%)
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  • 필요 추가 연구 필요추가연구 불필요
  • 필요 후속 조치 후속조치 불필요
  • 성과분야분류
  • 성과분야분류
    한국표준산업분류  : 제조업 >화학물질 및 화학제품 제조업;의약품 제외 >기초화학물질 제조업 >기초유기화학물질 제조업 >기타 기초유기화학물질 제조업 
    과학기술표준분류  : 화학 >유기화학 >유기초분자화학 
    활용분야분류  : 보건의료/생명과학 > 질병진단  
  • 해당 연구분야 추천 전문가 
  • 김종승(고려대학교) 김환명(아주대학교) 김영미(경희대학교)

  • 성과근거자료
  • 관련성과자료
    번호 성과유형 제목 저자 연도 첨부파일
    1 Nanostructured Phthalocyanine Assemblies with Protein-D... Li, Xingshu 2017
    2 Nanostructured Phthalocyanine Assemblies with Protein-D... Kim, Cyoon 2017
    3 Nanostructured Phthalocyanine Assemblies with Protein-D... Lee, Seunghyun 2017
    4 Synthesis of a highly HOCl-selective fluorescent probe ... Chen, Xiaoqiang 2016
    5 Facile Supramolecular Approach to Nucleic-Acid-Driven A... Li, Xingshu 2018
    6 Facile Supramolecular Approach to Nucleic-Acid-Driven A... Yu, Sungsook 2018
    7 Facile Supramolecular Approach to Nucleic-Acid-Driven A... Lee, Dayoung 2018
    8 A Reversible Fluorescent Probe for Real-Time Quantitati... Liu, Zhixue 2017
    9 Naphthalene-based fluorescent probes for glutathione an... Li, Jun 2018
    10 Naphthalene-based fluorescent probes for glutathione an... Kwon, Younghee 2018
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